Cea mai noua aventura incepe in desertul de Sud-vest, in 1957 - in toiul Razboiului Rece. Indy si partenerul lui, Mac (Ray Winstone) abia au scapat teferi dupa o confruntare cu agentii sovietici pe un aeroport indepartat. Acum, profesorul Jones s-a intors la Colegiul Marshall - doar ca descopere ca lucrurile stau cum nu se poate mai rau. Prietenul lui apropiat, decanul colegiului (Jim Broadbent), ii explica tacticos cum recentele activitati ale arheologului au devenit obiect de suspiciune, iar guvernul a facut presiuni asupra conducerii universitatii pentru a-l da afara. In drum spre oras, Indiana se intalneste cu tanarul Mutt (Shia LaBeouf) care ii lanseaza o noua provocare. Daca arheologul il ajuta pe Mutt intr-o problema cu adanci implicatii personale, va putea totodata face o noua si spectaculoasa descoperire: Craniul de cristal din Akator, legendar obiect de fascinatie, superstitie si frica.
Indy si Mutt pleaca spre colturile indepartate din Peru - un tinut al mormintelor stravechi, al exploratorilor uitati care se incumetasera sa caute orasul de aur, dar curand isi dau seama ca nu sunt singurii care au pornit intr-o asemenea aventura. Si agentii sovietici cauta Craniul de Cristal, in frunte cu comandanta lor, frumusetea de gheata Irina Spalko (Cate Blanchett). Sovieticii cauta cu infrigurare si fara scrupule legendarul craniu, despre care cred ca ii va ajuta sa domine lumea... daca vor fi in stare sa-i descifreze secretul.
